鱼油成分防心血管病真有效？最新中国指南：高纯度及高剂量下可降脂、防心衰及冠心病
▎药明康德内容团队编辑
研究显示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的“致病性”危险因素，也是ASCVD防控的首要干预靶点。降低血清LDL-C水平可带来显著的心血管获益，但仍存在心血管剩余风险（即经治疗后，LDL-C已达现行指南推荐的理想水平，但只能减少1/3心血管事件，仍有2/3的不良事件发生）。
有证据提示：甘油三酯或富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）胆固醇（TRL-C）水平升高是剩余风险发生的原因之一。Omega-3脂肪酸（鱼油的有效成分）是近年来备受关注的降低甘油三酯的药物之一，不过，基于现有的临床随机对照研究结果，该药物在降低ASCVD风险方面的获益结果不一，同时，其在心力衰竭、心律失常、心肌病、高血压、心脏性猝死等心血管疾病防治中的价值仍存困惑。
专家意见汇总
1. 甘油三酯和TRL-C水平升高与心血管病发生及主要事件风险存在独立正相关关系（因果关联），可能是ASCVD剩余风险的原因之一。
2. Omega-3脂肪酸中二十碳五烯酸（EPA）的纯度、含量和治疗对象血EPA的水平等因素可能是Omega-3脂肪酸在不同随机对照研究中心血管风险获益差别的主要原因，对照组不同安慰剂（玉米油或矿物油）带来的影响尚需进一步研究。
3. 目前证据仅支持高纯度和高剂量的EPA治疗可能为ASCVD患者带来心血管获益，新近指南推荐Omega-3脂肪酸用于美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能2级~4级的心衰患者以降低心血管住院和死亡风险，但Omega-3脂肪酸治疗其他心血管疾病（CVD）如心律失常、心肌病、高血压、心脏性猝死等的作用尚需进一步研究。
4. 现有研究提示，Omega-3脂肪酸中的EPA和二十二碳六烯酸（DHA）均具有改善血脂谱的作用，其非调脂作用中的心血管保护机制及EPA和DHA的差异值得进一步探索。
5. ASCVD高危/极高危患者，在接受严格生活方式干预及他汀类药物治疗基础上，如甘油三酯仍大于1.5 mmol/L，建议使用大剂量二十碳五烯酸乙酯（IPE，是Omega-3脂肪酸[EPA]高度纯化的乙酯）（4 g/d）进一步降低心血管风险。
6. Omega-3脂肪酸EPA和（或）DHA制剂均具有肯定的降低甘油三酯及TRL-C作用，并呈剂量依赖性。
Omega-3脂肪酸概述
Omega-3脂肪酸是一种人体必需的多不饱和脂肪酸，因其第一个双键位于甲基末端的第3个碳原子上而得名。Omega-3脂肪酸主要包括α-亚麻酸、EPA和DHA。α-亚麻酸来源于植物，EPA和DHA主要来源于海洋中的鱼类、磷虾和鱿鱼等。
目前，市面上已获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的、处方Omega-3脂肪酸产品有3种：1）Omega-3脂肪酸乙酯，主要成分为EPA和DHA；2）IPE，主要成分为EPA高度纯化的乙酯；3）Omega-3羧酸，一种游离脂肪酸形式长链Omega-3脂肪酸的混合物，主要成分为EPA、DHA和二十二碳五烯酸。
Omega-3脂肪酸在CVD防治中的研究证据
早期研究显示Omega-3脂肪酸具有心血管获益，如：关于Omega-3脂肪酸的首个大型随机对照研究（GISSI-P）显示，Omega-3脂肪酸（1.0 g/d鱼油胶囊，含有EPA + DHA[850 mg~882 mg]，其中EPA/DHA=1:2）可将心肌梗死患者主要复合终点事件（全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中）风险降低15%。
而随后多项随机对照研究得到阴性结果。如2019年发表的VITAL研究，共纳入美国25871例无已知CVD或癌症的患者，平均随访5.3年，结果显示，Omega-3脂肪酸（1.0 g/d鱼油胶囊，含840 mg的Omega-3脂肪酸，包括460 mg EPA和380 mg DHA）未显著降低主要不良心血管事件（心肌梗死、脑卒中或心血管死亡）风险（3.0% vs. 3.2%，HR=0.92，95% CI：0.80~1.06）。
同年，REDUCE-IT研究发布，其结果显示出较好的心血管获益，Omega-3脂肪酸在CVD中的应用再次引起关注。REDUCE-IT共纳入8179例合并CVD或2型糖尿病+≥1种心血管危险因素的患者，其临床背景是，在他汀类药物治疗下甘油三酯水平仍旧升高，分别给予IPE（4 g/d）或安慰剂（矿物油）治疗，中位随访4.9年。结果显示，IPE将主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠脉血运重建或不稳定性心绞痛）风险显著降低25%（17.2% vs. 22.0%，HR=0.75，95% CI：0.68~0.83）。
这不禁让人们感到疑惑，究竟Omega-3脂肪酸治疗能不能带来心血管获益？
荟萃分析提示，Omega-3脂肪酸降低事件风险的作用会随着剂量加大而有所增加，与低剂量（≤1 g/d）EPA相比，高剂量（＞1 g/d）EPA可更显著降低心血管事件风险。不过EPA最高组的DHA水平也高，而DHA的升高可能会减少EPA的一部分心血管保护作用。最近的INSPIRE研究也证实：当EPA联合DHA时，较高的DHA水平会削弱EPA的心血管获益。
★ 目前证据仅支持高纯度和高剂量的EPA治疗可能为ASCVD患者带来心血管获益。
★ 最新2022 AHA/ACC/HFSA心衰指南推荐：Omega-3脂肪酸可用于美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能2级~4级的心衰患者治疗，以降低心血管住院和死亡风险，这是Omega-3脂肪酸首次从心衰治疗角度获得指南推荐。
★ 此外，对于Omega-3脂肪酸在其他CVD方面的应用，从目前有限的证据来看，Omega-3脂肪酸可轻度降低心衰患者住院和全因死亡风险，对心律失常患者的获益不一致，对心肌病患者可能有益，对高血压患者具有轻微降低血压作用，后续还需进一步研究。
Omega-3脂肪酸的心血管保护机制
Omega-3脂肪酸减少ASCVD事件风险的作用，部分来自于甘油三酯水平的降低。研究显示，在甘油三酯分别为2.3 mmol/L~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者中，Omega-3脂肪酸（4 g/d）可使其甘油三酯水平分别降低约20%~30%和≥30%。
除了调节血脂外，Omega-3脂肪酸还可通过调节内皮功能、膜稳定性、炎症和黏附分子、脂质过氧化等作用，减少斑块形成和稳定斑块、降低血小板活化和聚集、调节血压和心率等发挥抗动脉粥样硬化作用。值得注意的是，EPA和DHA具有不同的组织分布，并以不同的方式影响靶器官。EPA主要作用于血管，而DHA在神经组织中含量丰富，对神经元和视网膜膜组织有显著影响。
Omega-3脂肪酸用于CVD防治的建议
IPE被美国FDA批准用于CVD或糖尿病伴其他ASCVD危险因素患者的心血管风险降低。此外，2021年，VASCEPA®（IPE）在中国大陆的上市注册申请已获得国家药品监督管理局正式受理。
在ASCVD患者及合并其他心血管危险因素（如糖尿病）的ASCVD高危患者中，大剂量IPE可用于该类患者甘油三酯升高情况下的治疗，并能带来显著的心血管获益。因此，高度纯化的EPA（IPE）主要适用于心血管高危/极高危患者的ASCVD一级和二级预防。
Omega-3脂肪酸用于高甘油三酯血症治疗的建议
美国FDA分别于2004年和2012年批准EPA+DHA和IPE，用于严重高甘油三酯血症（甘油三酯≥5.6 mmol/L）成人患者的治疗，以降低甘油三酯水平。
此外，中国及国际指南推荐：在排除其他原因、并经他汀类等药物治疗后，甘油三酯仍≥5.6 mmol/L甚至11.3 mmol/L的严重高甘油三酯血症患者，加用Omega-3脂肪酸（IPE或EPA+DHA）以降低甘油三酯水平。
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参考资料
[1] 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识[J]. 中国循环杂志, 2023, 38(2): 116-130.
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